Splinter Cell Blacklist est un jeu d'infiltration. Dans cet épisode, Sam Fisher enquête sur un complot terroriste qui menace le territoire américain, nommé la Blacklist. Pour réussir et empêcher cette attaque massive envers sa patrie, il devra utiliser de nombreux gadgets, ainsi qu'un nouveau système de "Killing in Motion", et bien sûr ses habituelles méthodes d'interrogatoire brutales.